马萨诸塞州剑桥和日本大阪——2017 年 4 月 28 日——武田药品工业株式会社（TSE：4502）今天宣布布格替尼（brigatinib）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 已进展或对克唑替尼不耐受的患者。该适应症根据肿瘤反应率和反应持续时间获得加速批准。对该适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。Alunbrig 之前曾获得 FDA 的突破性治疗指定，是一种每日一次的口服疗法，可以带或不带食物服用。
“近年来，小分子 ALK 抑制剂彻底改变了晚期 ALK+ 非小细胞肺癌患者的治疗选择。尽管如此，仍然需要额外的 ALK 抑制剂，如布加替尼 (Alunbrig)，它具有可控的安全性，并可能解决克唑替尼的临床耐药机制，包括中枢神经系统的进展，”医学博士 D. Ross Camidge 说，博士，科罗拉多大学胸部肿瘤学主任。“ALTA 试验表明，布格替尼（Alunbrig）在克唑替尼后非常有效，大多数接受 180 mg 每天一次的患者在 7 天领先于 90 mg 每天一次实现总体反应和中位反应持续时间更长超过一年。重要的，
“对于克唑替尼治疗后进展或不耐受的 ALK+ 转移性 NSCLC 患者，他们面临着疾病进展的不确定性和脑转移的潜在破坏性影响，Alunbrig 的批准提供了新的希望，”创始人兼首席执行官 Bonnie Addario 说。 Addario 肺癌基金会 (ALCF) 主席。
“布格替尼 的快速发展归功于许多研究科学家和临床医生的奉献精神，他们精心设计和开发了这种新药，以满足 ALK + NSCLC 患者群体未满足的医疗需求。最重要的是，我们要感谢参与临床试验的患者和家属，”武田首席医学和科学官医学博士 Andy Plump 说。
“今天 FDA 批准 布格替尼 是治疗克唑替尼治疗进展或不耐受的 ALK+ 转移性非小细胞肺癌患者的一个重要里程碑，”武田肿瘤总裁 Christophe Bianchi 医学博士说。“武田致力于 Alunbrig 在全球的持续发展，并将这一重要疗法带给更多有需要的患者。”
关于 ALTA 试验
FDA 批准 布格替尼 主要基于 brigatinib 在成人中进行的关键 2 期 ALTA（AP26113 肺癌试验中的 ALK）试验的结果。这项正在进行的双臂、开放标签、多中心试验招募了 222 名局部晚期或转移性 ALK+ NSCLC 患者，这些患者在接受克唑替尼治疗后进展。患者接受每天一次 90 毫克的 布格替尼(n = 112) 或在每天一次 90 毫克的 7 天导入后每天一次 (n = 110) 接受 180 毫克。根据独立审查委员会 (IRC) 评估的实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1)，主要疗效结果指标是确认的总体反应率 (ORR)。其他疗效结果指标包括研究者评估的 ORR、反应持续时间 (DOR)、颅内 ORR 和颅内 DOR。
布格替尼 的推荐给药方案是前 7 天每天口服一次 90 mg。如果前 7 天耐受 90 mg，则将剂量增加至 180 mg，每天口服一次。
中位随访 8 个月（范围 0.1 - 20.2），结果表明，在接受推荐给药方案（90→180 mg）的患者中，53% 的患者达到了 IRC 评估的确认总体反应 (OR) 和调查员评估为 54%。在推荐的给药方案中，IRC 评估的中位反应持续时间为 13.8 个月，研究者评估为 11.1 个月。此外，在推荐的给药方案下，67% 的可测量脑转移患者 (n = 18) 通过 IRC 评估实现了确认的颅内 OR。
疗效数据如下：
ALTA 疗效结果
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功效参数 |
IRC评估 |
研究者评估 |
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90 毫克，每天一次 |
90→180 mg |
90 毫克，每天一次 |
90→180 mg |
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总体反应率 (95% CI) |
48% (39-58) |
53% (43-62) |
45% (35-54) |
54% (44-63) |
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完全缓解，n (%) |
4 (3.6%) |
5 (4.5%) |
1 (0.9%) |
4 (3.6%) |
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部分反应，n (%) |
50 (45%) |
53 (48%) |
49 (44%) |
55 (50%) |
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缓解持续时间，以月为单位的中位数 |
13.8 |
13.8 |
13.8 |
11.1 |
CI = 置信区间；NE = 不可估计
IRC评估颅内疗效如下图：
ALTA 中可测量脑转移患者的颅内总体反应
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功效参数 |
IRC评估 |
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90 毫克，每天一次 |
90→180 mg 每天一次 |
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颅内总反应率，（95 % CI） |
42% (23-63) |
67% (41-87) |
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完全缓解，n (%) |
2 (7.7%) |
0 |
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部分反应，n (%) |
9 (35%) |
12 (67%) |
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颅内反应持续时间，中位数（月） |
东北 |
5.6 |
CI = 置信区间；NE = 不可估计
在表现出颅内反应的 23 名患者中，90 mg 组 78% 的患者和 90→180 mg 组 68% 的患者维持反应至少四个月。
布格替尼的警告和注意事项是：间质性肺病（ILD）/肺炎、高血压、心动过缓、视力障碍、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、胰酶升高、高血糖和胚胎-胎儿毒性。
严重不良反应发生在 90 mg 组 38% 的患者和 90→180 mg 组 40% 的患者。最常见的严重不良反应是肺炎（总体 5.5%，90 mg 组 3.7%，90→180 mg 组 7.3%）和 ILD/肺炎（总体 4.6%，90 mg 组 1.8%，7.3 90→180 mg 组的 %)。3.7% 的患者发生致命不良反应，包括肺炎（2 例患者）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿脓毒症（各 1 例患者）。
在推荐的给药方案中，布格替尼 最常见的不良反应（≥25%）是恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛。
关于 ALK+ NSCLC
根据美国癌症协会的数据，非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺癌形式，约占美国每年诊断出的 222,500 例肺癌新病例的 85%。遗传学研究表明，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 中的染色体重排也是一部分 NSCLC 患者的关键驱动因素。大约 2% 到 8% 的 NSCLC 患者的 ALK 基因发生重排。
中枢神经系统 (CNS) 是 ALK+ NSCLC 进展的常见部位，接受一线 ALK 抑制剂治疗的 ALK+ NSCLC 患者中高达 70% 面临脑转移。
关于 Alunbrig（brigatinib）
Alunbrig 是 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. 发现的一种靶向癌症药物，该公司于 2017 年 2 月被武田收购。Alunbrig 获得 FDA 的突破性疗法认定，用于治疗肿瘤对克唑替尼耐药的 ALK+ NSCLC 患者，并被授予孤儿药资格FDA 指定用于治疗 ALK+ NSCLC、ROS1+ 和 EGFR+ NSCLC 的药物。Alunbrig 的上市许可申请（MAA）已于 2017 年 2 月提交给欧洲药品管理局（EMA）。
ALTA 临床开发计划进一步加强了武田为全球 ALK+ NSCLC 患者和治疗他们的医疗保健专业人员开发创新疗法的持续承诺。除了正在进行的 1/2 期和 2 期 ALTA 试验外，brigatinib 还在 3 期 ALTA 1L 试验中进行研究，以评估其与克唑替尼相比对未接受过治疗的局部晚期或转移性 ALK+ NSCLC 患者的疗效和安全性之前接受过 ALK 抑制剂治疗。
如需了解有关 Alunbrig 的更多信息，请访问 www.Alunbrig.com 或致电 A1Point：1-844-A1POINT (1-844-217-6468)。
有关 brigatinib 临床试验的更多信息，请访问 www.clinicaltrials.gov 。
